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更强免疫,有增无忧丨秦叔逵教授、王锋副主任医师谈RCCEP发生机制及其与疗效的密切相关性 标志的痣是什么字

®编者按:以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肿瘤领域大放异彩的同时,其免疫相关不良反应也备受临床关注。其中,我国自主创新的PD-1抑制剂 卡瑞利珠单抗可以引起反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP),受到临床关注。

近日, 由南京金陵医院王锋副主任医师担任第一作者,秦叔逵教授和孙新臣教授作为通讯作者,基于秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授牵头开展的“ 卡瑞利珠单抗治疗既往经治的晚期原发性肝癌患者的多中心II期临床研究 ”的亚组分析结果 发表于全球知名SCI杂志Journal of Hematology & Oncology(IF 11.059),文章标题为 “晚期肝细胞癌患者接受卡瑞利珠单抗治疗后的RCCEP的研究”(图1)。

图1 文章发表截图

为了让临床医师更好地了解、处理RCCEP,更好地应用卡瑞利珠单抗让广大中国患者受益,本刊特邀 秦叔逵教授和 王锋副主任医师,介绍RCCEP的发生情况、临床病理特征及其与疗效的相关性,为大家带来关于RCCEP的全面且深入的解读。以下整理采访精要,以飨读者。

研究者说

王锋医师专访视频

副主任医师

王锋

南京金陵医院 副主任医师

兼任中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会秘书

CSCO青年专家委员会委员

江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员等

主要从事肿瘤内科诊疗工作

曾参加多项国际、国内多中心临床研究

论坛报:基于本次发表的研究结果,请您介绍一下RCCEP的发生情况如何?目前RCCEP有哪些常见治疗方法?

王锋医师:早在2017年,本中心就在秦叔逵教授指导下,首次报道卡瑞利珠单抗引起的RCCEP,并对其临床特点、可能的发生机制等进行了初步介绍。本次发表的新的论文也是基于由秦叔逵教授和任正刚教授共同牵头开展的“卡瑞利珠单抗治疗既往经治的晚期原发性肝癌患者的多中心II期临床研究”结果的亚组分析。

从发生率来看,在12.5个月的中位随访持续时间内,217例患者中有145例(66.8%)出现RCCEP,但 所有患者均为1级或2级不良反应。从形态学分型来看,主要有“红痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”以及极少数患者可能出现“斑片型”和“瘤样型”5种类型(图2)。从病理学特征来看,以毛细血管内皮细胞增生和毛细血管增多为基本特征。从发生部位来看,RCCEP主要发生于头面部皮肤和躯干皮肤,极少数患者可发生于口腔粘膜、鼻粘膜、牙龈等位置,但未见到胃肠道黏膜发生情况,因此没有胃肠道出血风险。随着用药频次增加,结节随之增大、增多,但一般到3个月左右即停止生长,部分结节开始皱缩、变黑,部分自行脱落,不留瘢痕,在停药1.6个月后自行消退。

图2 RCCEP形态

在治疗选择上, 大多数患者不需要特殊治疗,随着用药时间延长或停药后,病灶可自行萎缩或脱落。对于较大的结节或影响美观的结节,多以激光消除处理,该方案简单易行且价格适中。对于表面破溃的结节,可在其表面撒上云南白药粉末,必要时以百多邦软膏外敷,防止感染。

在RCCEP的分级上,由于RCCEP的形态接近颗粒状,无法按照常规方法进行分级。由秦叔逵教授牵头制定的《2019 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》规定,若RCCEP皮肤结节最大径<10 mm,则为1级不良反应,若皮肤结节最大径>10mm,则为2级不良反应。若存在多个结节,伴有感染,则定为3级不良反应。由于尚未发现4级或者5级等危及生命的RCCEP,因此指南对此级别并未做明确分级(图3)。在本研究中,所有发生RCCEP的患者均为1级(117例,53.9%)或者2级(28例,12.9%)。其他临床研究中,发生RCCEP患者也大多数为1级或2级,3级极其少见,没有4级或5级RCCEP。

图3 RCCEP分级及处理原则

论坛报:从机制上来看,与其他免疫抑制剂相比,为何卡瑞利珠单抗会发生较为独特的RCCEP?

王锋医师:卡瑞利珠单抗发生RCCEP的具体机制目前尚不清楚,根据病理学、免疫组化及免疫荧光数据来看,推测可能是由于卡瑞利珠单抗打破了促血管生成因子与抑制血管生成因子的平衡,引起毛细血管内皮细胞增生所致。

不同的免疫检查点抑制剂与受体的结合位点不同,临床前研究结果显示,卡瑞利珠单抗的半数抑制浓度(IC 50 )和半数效应浓度(EC 50 )均较低,也即意味着其与PD-1的亲和力较高,抗肿瘤活性也越高。这可能是卡瑞利珠单抗的RCCEP发生率相较于其他免疫检查点抑制剂较高的原因。

论坛报:本项研究的重要结论之一是,RCCEP与更好的卡瑞利珠单抗疗效具有相关性,请您为我们介绍,这一结论是基于怎样的数据?

王锋医师:分析该研究的有效性数据和RCCEP发生率后发现,RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗治疗的总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)以及无进展生存期(PFS)有着密切关系。其中, 发生RCCEP患者的OS、ORR、PFS分别为17.0个月、19.3%、3.2个月,而未发生RCCEP的患者仅为5.8个月、5.6%、1.9个月。该结果提示,RCCEP可能与黑色素瘤免疫治疗后发生的不良反应白癜风类似,是一种免疫治疗预后良好的标志,因此临床中若发生RCCEP,建议不要轻易停药,以免影响疗效。

纵观当下,免疫检查点抑制剂的疗效预测指标是学界争论的热点,但目前对于PD-L1、TMB、MSI-H的表达情况尚未形成绝对公认的价值,对于免疫相关副作用的发生是否预示疗效更佳,目前也仍处于研究阶段。个人认为,肿瘤的免疫反应机制与血管生成机制是认识肿瘤的两大重要路径,而RCCEP的发生在某种意义上打通了这两种机制,形成了一座桥梁, 通过对卡瑞利珠单抗及RCCEP的研究,将有助于人们了解免疫反应和血管生成的机制,加深人们对于肿瘤的理解,并提出更有意义的治疗措施。从这一层面来看,对于RCCEP的研究意义深远,未来有必要继续进行更深入的探索。

大咖解读

秦叔逵教授专访视频

教授

秦叔逵

南京金陵医院 肿瘤中心主任医师

南京医科大学和南京中医药大学教授

中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员

论坛报:近年来,免疫检查点抑制剂的疗效给广大肿瘤患者带来惊喜,同时,其药物不良反应也引起了国内外学者关注。目前来看,免疫检查点抑制剂常见的免疫相关不良反应有哪些?

秦叔逵教授:近年来,以PD-1/PD-L1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗进展较快,在多种恶性肿瘤的治疗中都具有良好表现。当然,正所谓“是药三分毒”,免疫检查点抑制剂在取得良好疗效的同时,由于其对于免疫功能的调节作用,可以引起一些类似自身免疫疾病表现的不良反应。此类不良反应与过去传统化疗、分子靶向治疗和中药治疗带来的不良反应有所不同,其可在全身各个脏器发生,常见的包括免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性垂体炎、免疫性甲状腺炎,少见的有免疫性脑炎、免疫性心肌炎等等。大多数程度较轻,通过停药减量或应用免疫抑制剂,特别是糖皮质激素便可较好地控制,极少数不良反应如免疫性心肌炎的危害较大,需要及时发现,及时处理,以免危及生命。

近几年,学界对于免疫检查点抑制剂不良反应的认识不断深入,国内外学术期刊及学术会议对此进行了大量讨论。CSCO免疫治疗专家委员会在王宝成教授、张力教授带领下,于2017年便制定了相关专家共识,此后又升级为《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。该指南发布于PD-1/PD-L1单抗在我国上市之前,对于临床医师正确、合理地应用免疫检查点抑制剂起到很好的指导作用。

论坛报:对于卡瑞利珠单抗常见的RCCEP,请您为我们介绍一下,卡瑞利珠单抗的RCCEP的命名及发生特征?

秦叔逵教授:卡瑞利珠单抗是民族制药企业恒瑞医药自主研发的PD-1单抗,上市一年多来,其已获批难治性霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌以及食管癌这四大适应证,已成为获批适应证最多的国产PD-1单抗,其疗效与安全性毋庸置疑。

任何药物都有一定的毒副作用,卡瑞利珠单抗也不例外。其中,反应性皮肤毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗最受关注的不良反应,该不良反应的英文全称为"reactive cutaneous capillary endothelial proliferation”,简称为RCCEP。最初曾被误认为是毛细血管瘤,此后发现两者存在诸多的显著差异。比如,毛细血管瘤大多是先天性的,而RCCEP则是典型的由PD-1单抗用药导致的皮肤免疫不良反应。国家药监局药品审评中心非常重视该不良反应,曾经多次召开专家会议,对此进行讨论。“RCCEP”这一名词便是在与国家药监局药品审评中心的会议讨论中确定,而杨志敏部长和张红老师提出在全称中宜增加“反应性”三个字,获得与会专家的一致同意。

实际上,该不良反应并非卡瑞利珠单抗独有,既往在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的应用中也有发生,只是其发生率较低,未引起较大重视。卡瑞利珠单抗单药应用时的RCCEP发生率约为60%-90%,因此引起关注。尽管发生率较高,但 卡瑞利珠单抗的RCCEP具有主要发生于体表、以红痣型为主、不需特别处理、与疗效具有相关性等显著特征。

论坛报:本研究发现,RCCEP与卡瑞利珠单抗疗效呈现密切正相关性,RCCEP可能成为预测卡瑞利珠单抗有效性的临床生物标志物,对此您如何看待?如果RCCEP被证实可作为临床生物标志物,对于临床实践将有怎样的影响?

秦叔逵教授:研究中观察到, 发生RCCEP的患者比没有发生的患者具有更好的生存获益。

首先,这一现象其实不足为奇,在既往无论是免疫治疗还是靶向治疗中都有类似情况。在应用贝伐珠单抗治疗肺癌或肠癌时,高血压的发生与其疗效密切相关,小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼在治疗胃癌和肝癌时,手足皮肤反应和高血压的发生也与疗效相关。此类不良反应都已被作为临床生物标志物,用于临床实践中预测疗效。

其次,这一现象并非只在本项研究中发现,在卡瑞利珠单抗治疗不同瘤种的17项临床试验、累计2100例患者中,均可得出RCCEP与抗肿瘤疗效(包括客观疗效和生存获益)密切相关的结论。因此 个人认为,将RCCEP作为一种临床标志物来预测卡瑞利珠单抗的疗效是可行的。

最后,正如毛主席所说,事物总是一分为二的,在某些情况下,坏事可以变好事。作为一种免疫治疗相关不良反应,RCCEP本是对患者不利的因素,但研究证实,其仅发生于表皮,对患者影响较小,联合用药后可大幅降低发生率,且可以预测疗效,更为重要的是,不同的免疫检查点抑制剂的不良反应各有差异,虽然卡瑞利珠单抗的RCCEP发生率较高,但其免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性垂体炎等其他严重的不良反应发生率反而显著较低。其原因为何目前尚不得而知,个人猜测认为,可能是由于免疫治疗导致的增强的人体免疫力在皮肤处找到了突破口,因而对脏器等重要部位影响较小。从这一角度看, RCCEP的发生或许意味着对更严重不良反应的规避,是坏事变好事的体现。

常有人说,上帝在关上一扇门的同时会为你打开一扇窗,卡瑞利珠单抗由于发生了RCCEP可能使得其他严重不良反应发生率降低,这一现象的背后值得临床做更多思考与探索。

论坛报:请您分析一下卡瑞利珠单抗发生RCCEP的机制?研究发现,卡瑞利珠单抗联合抗血管生成靶向治疗(阿帕替尼)或者化疗,能够降低RCCEP发生率,其可能的机制是什么?

秦叔逵教授:目前认为,RCCEP的发生机理是由于卡瑞利珠单抗打破了原有的血管生成和抗血管生成之间的平衡,负反馈调节引起VEGF升高,引发皮肤尤其是真皮毛细血管增生形成的。对于RCCEP的机制探索,马军教授和德国的病理学家也合作开展了一些探索。其详细机制,比如与卡瑞利珠单抗的药理学特性及分子构象之间的关系,还有待于进一步研究。

临床中还发现,单药应用卡瑞利珠单抗的RCCEP发生率较高,但 与阿帕替尼或者化疗等抗血管生成靶向药物联合以后,其发生率可由60%降至5%甚至更低。其可能的机制如下:卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合后,阿帕替尼的抗VEGF作用抵消了卡瑞利珠单抗引起的VEGF负反馈增高效应,因此RCCEP的发生率大大降低。当与化疗联合时,如果化疗药物中含有奥沙利铂,由于奥沙利铂主要有免疫调节作用,可引起肿瘤细胞免疫炎性死亡,因此可能此类免疫调节作用与卡瑞利珠单抗起到了协同作用,从而降低了RCCEP的发生。

同样,事物都有两面性,RCCEP有助于预测疗效,但是联合用药后其发生率大大降低,反而失去了预测疗效这一特点。个人认为,在临床实践中还是可以从症状的改善等进行初步判断疗效,虽然这相较于通过RCCEP判断疗效有所延后(RCCEP常发生于用药第一周期)。

总的来说,卡瑞利珠单抗可以引起RCCEP,虽然发生率较高,但是并未发生于气管和胃肠道粘膜,没有内脏出血,同时,其他的严重不良反应发生率有所降低;RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗的疗效密切相关。因此,临床医师大可不必因为RCCEP而感到紧张,在了解来龙去脉后便可对症处理。

卡瑞利珠单抗上市仅仅1年多时间,诸多的深入研究还在进行当中,临床上也正在推广使用,还需要收集更多的资料,进一步提升认识。CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会对于RCCEP有着明确的意见;基于已有的研究进展和实践经验,正在着手修改、补充专家共识,不久之后即可公布,为临床上提供重要参考。

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